El cerebro es una fortaleza casi inexpugnable. Parte de la culpa la tiene una estructura llamada barrera hematoencefálica. Este muro defensivo nos protege frente a sustancias nocivas y patógenos, pero también se encarga del transporte selectivo y del metabolismo de elementos procedentes de la sangre con dirección al sistema nervioso.
En ocasiones, la barrera —formada por células del endotelio vascular— se ve superada ante el asedio de un ejército de soldados procedentes del propio cuerpo. En el caso de que se produzcan diversas mutaciones genéticas en el ADN, las células pueden perder los aceleradores y frenos que regulan cuándo deben dividirse. Su proliferación descontrolada y su capacidad de propagarse es lo que conocemos como cáncer.
Cuando estas células forman un tumor maligno —lo que podríamos interpretar como un golpe de Estado— tratan de dispersarse por otros lugares del organismo. La diseminación de las células cancerosas desde el tumor primario hacia tejidos cercanos y órganos distantes se denomina metástasis. Pese a la función protectora de la barrera hematoencefálica, a veces las células malignas son capaces de atravesar este muro defensivo y dar lugar a una metástasis cerebral.
"Las metástasis en cerebro que se diagnostican proceden en un 80% de un cáncer de mama, piel o pulmón", explica a Hipertextual Manuel Valiente, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. Los tumores pulmonares representan casi la mitad de todos los casos de metástasis cerebrales. Existen otros tipos de cáncer, como el de esófago, que pueden propagarse de forma puntual en el cerebro. Sorprendentemente, algunos tumores nunca hacen metástasis cerebrales, como sucede en el cáncer de próstata. Los científicos aún no saben por qué.
"Hay muchos factores. Las células deben ser capaces de introducirse en el torrente sanguíneo y de atravesar la barrera hematoencefálica. Las que han cruzado deben interaccionar con componentes del ambiente para seguir creciendo", comenta Valiente, experto en metástasis cerebrales. El pronóstico de estas complicaciones es muy malo; la mayoría de los pacientes solo sobreviven unos meses. Su grupo publica hoy unos prometedores resultados en Nature Medicine, donde demuestran que un derivado del cardo borriquero es capaz de reducir la metástasis en el cerebro y aumentar la supervivencia de los afectados.
Las 'quintacolumnistas' que ayudan al cáncer
"Cuando las células cancerígenas salen del tumor primario encuentran un ambiente muy diferente a donde se han generado. El cerebro ve que algo no funciona bien y activa sus mecanismos de defensa", describe Manuel Valiente por teléfono. Un tipo de células del sistema nervioso, conocidas como astrocitos, se activan en ese momento para eliminar las células malignas.
Estos componentes de la glía "cambian de personalidad cuando hay un daño en el cerebro para limitarlo", ilustra. Estos mismos astrocitos, a los que denominan reactivos, han sido relacionados con un amplio abanico de patologías, desde accidentes cerebrales a enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes, pasando por tumores primarios y metástasis.
"El crecimiento de las metástasis en el cerebro es más complicado, creemos que es porque el microambiente es muy diferente", sostiene el investigador del CNIO. En estadios más avanzados, sin embargo, los mismos astrocitos reactivos parecen traicionar al organismo al comenzar a ayudar a las células tumorales que consiguieron sobrevivir inicialmente. "Tal vez el crecimiento de las células malignas puede influir en el ambiente cerebral y modificarlo. El cerebro inicial es diferente a aquel que lleva tiempo con metástasis", opina el científico.
Según explica Valiente a Hipertextual, "las modificaciones inducidas por las células buscan beneficiar al propio tumor. Es como si las células cancerígenas engañasen al resto y las hicieran trabajar para su propio beneficio". De algún modo, los astrocitos que antaño servían como mecanismo de defensa se transforman en auténticos quintacolumnistas.
El equipo del CNIO ha estudiado una ruta de señales que emplean estas células, conocida como STAT3, que influyen en lo que los astrocitos producen hacia el exterior. Desde hace tiempo esta vía de señalización es un objetivo prioritario para entender qué ocurre durante la metástasis y, a largo plazo, desarrollar estrategias terapéuticas.
"Las metástasis en el cerebro suelen desarrollarse más tarde que otras. Cuando aparecen el pronóstico de los pacientes empeora mucho", explica el jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Su desarrollo provoca síntomas neurocognitivos graves: los afectados comienzan a sufrir dolores de cabeza, pérdidas de memoria o cambios de comportamiento. "No hay tratamientos eficaces contra las metástasis cerebrales. Es uno de esos casos en los que casi todo está por hacer. Aunque la cirugía, la radio y la quimioterapia pueden ayudar, sabemos tratarla poco", asegura a Hipertextual.
La silibinina, una posible terapia experimental
Dos años atrás, un equipo de investigadores catalanes publicó un estudio esperanzador. Para ello usaron un complemento alimenticio llamado silibinina, derivado de los cardos, para tratar a dos pacientes con cáncer de pulmón y metástasis cerebral. La administración del producto, que se vende con el nombre comercial de Legasil, ofrecía resultados tan positivos como limitados. "A diferencia de otras moléculas, se puede tomar por vía oral y tiene poca toxicidad", explica Manuel Valiente. Su grupo ha colaborado ahora con los científicos dirigidos por Joaquim Bosch para probar la sustancia en modelos animales y pacientes.
Los investigadores impulsaron un ensayo de uso compasivo, una situación en la que se administran moléculas experimentales en pacientes con una enfermedad grave y que no han mejorado después de ser tratados con terapias autorizadas. Este era el caso de dieciocho pacientes con cáncer de pulmón y metástasis cerebral, cuya enfermedad había empeorado a pesar de la radio y de la quimioterapia que habían recibido. La silibinina, según los resultados publicados hoy en Nature Medicine, mejoró la supervivencia de los afectados. Aquellas personas que tomaron este complemento alimenticio sobrevivieron una mediana de 15,5 meses, un período de tiempo que se redujo a solo cuatro meses en el grupo control, es decir, en los pacientes que no habían recibido la terapia experimental.
Las recetas de los oncólogos para prevenir el cáncer
"La silibinina se había probado antes en varios tipos de cáncer. Tres de los pacientes que la tomaron, que tenían un estadio más avanzado y ya solo recibían paliativos, comenzaron a responder y pudieron volver a la quimioterapia", destaca Valiente al otro lado del teléfono. Para utilizar esta molécula, al igual que sucede con muchos fármacos extraídos de plantas como el taxol —que procede de los tejos—, es necesario aislar el principio activo y demostrar su seguridad y eficacia en ensayos clínicos, no vale con emplear los cardos de forma aleatoria.
En el caso de la silibinina de los también conocidos como cardos marianos, el complemento alimenticio parece bloquear la ruta de STAT3 de los astrocitos traidores, reduciendo el tamaño de las metástasis cerebrales. La diferencia frente a otras estrategias es que se centra en atacar los componentes del ambiente cerebral que están alterados y no las propias células tumorales. No obstante, la estrategia no supone una cura contra el cáncer, pero sí incrementa la supervivencia de los pacientes.
"Es un trabajo extremadamente importante en el campo de la oncología. El microambiente inflamatorio representaba una diana terapéutica importante, pero hasta ahora solo en teoría. El estudio, de hecho, es una prueba de concepto que subraya el impacto del microambiente en el crecimiento de los tumores y que puede servir como una diana potencial de tratamiento", explica a Hipertextual una oncóloga que no ha participado en la investigación.
Los científicos españoles pretenden a partir de ahora comenzar un ensayo clínico "para reproducir los resultados de forma más controlada". ¿El problema? El equipo de Manuel Valiente no tiene la financiación necesaria para llevarlo a cabo —necesitan algo menos de un millón de euros—. Sus resultados preliminares deberán ser confirmados en investigaciones que prueben la seguridad y la eficacia de esta terapia antes de que pueda ser aplicada en la práctica clínica.
