Hay una enfermedad rara que vino del norte. Hace aproximadamente 2.000 años, en el sur de la península escandinava, surgió un cambio en el ADN que fue bautizado como Z. Desde allí se extendió al resto de poblaciones europeas, que luego lo llevaron consigo a las regiones que colonizaron y donde emigraron, como América, Australia y Nueva Zelanda. Hoy en día, de hecho, lo que los científicos han denominado alelo Z —que a veces ha recibido el nombre de gen vikingo— parece haberse distribuido de forma parecida a los asentamientos que llevaron a cabo los propios vikingos durante la Alta Edad Media, entre los siglos VIII y XI. Sus desplazamientos se asemejan a la senda que pudo seguir esta mutación genética.
La condición hereditaria recibe el nombre de déficit de alfa-1 antitripsina. Aunque entidades tan importantes como los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos se refieran a ella como una "enfermedad hereditaria" y la asociación de pacientes en nuestro país también esté integrada en la Federación Española de Enfermedades Raras, lo cierto es que la denominación puede inducir a engaño. Por un lado, no todas las personas que cuentan con el factor de riesgo genético desarrollarán posteriormente otras graves patologías. Por otro, los reducidos niveles de esta proteína, llamada alfa-1 antitripsina, se conocen desde hace décadas y, a diferencia de lo que suele suceder con las enfermedades poco frecuentes, existe una prueba sencilla y económica para su diagnóstico y una terapia que reciben algo menos del 20% de los afectados.
Los pacientes diagnosticados presentan unos niveles reducidos en sangre de alfa-1 antitripsina (AAT), una proteína tan importante en el organismo que su carencia puede desembocar en un trasplante pulmonar o hepático. Este déficit se debe a mutaciones en el gen SERPINA1, que contiene las instrucciones precisas para fabricar esta enzima en las células del hígado. En condiciones normales, la alfa-1 antitripsina, una vez sintetizada, se traslada por los vasos sanguíneos hasta los pulmones, donde protege a los órganos de cualquier lesión o agresión externa. Sin embargo, en los afectados por este problema hereditario, la proteína puede acumularse en el hígado —provocando daños como hepatitis o cirrosis— sin alcanzar los pulmones, que quedan desnudos frente a tóxicos como el tabaco. Como consecuencia, las personas que portan este factor de riesgo pueden desarrollar patologías como el enfisema o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
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Una prueba económica y fácil que no siempre se hace
Ese fue el caso de Mariano Pastor, presidente de Alfa 1, la asociación que agrupa a las algo menos de mil personas diagnosticadas con este déficit en España —de los 12.000 casos graves que podrían existir en realidad—. "Me detectaron EPOC severo a los 31 años. A los 36 tenía que usar oxígeno dieciséis horas al día, y hasta dos años después no me realizaron la prueba del déficit de alfa 1 antitripsina", cuenta a Hipertextual por teléfono. Su historia no es la única: al igual que sucede con otras enfermedades minoritarias, existe un problema de infradiagnóstico en relación al déficit de AAT. Es decir, es posible que haya individuos que porten la mutación genética y presenten reducidos niveles de esta proteína sin que lo sepan, ya que no siempre se producen síntomas visibles en la práctica clínica.
"Se diagnostica de forma muy sencilla: se estima el nivel de la proteína en el plasma sanguíneo y, en el caso de determinar que hay un déficit, se realizan estudios más en profundidad. Pero hay pocos médicos que se les ocurra hacer esta prueba, aunque el coste es muy bajo, de apenas 3-4 euros", explica a Hipertextual Francisco Rodríguez Frías, responsable de la Unidad de Patología Hepática de los laboratorios clínicos del Hospital Universitario Vall d'Hebron de Barcelona. "A partir de ahí, si se observa un nivel bajo de la proteína, se llevan a cabo controles neumológicos y estudios genéticos para conocer el riesgo del paciente y de su familia", añade. El especialista achaca el infradiagnóstico a una "situación subclínica", ya que no todos los afectados presentan enfermedades, pero también a "la gran falta de información". "A veces no se recuerda que un problema respiratorio puede deberse a este déficit, cuando para el diagnóstico basta con pedir una vez en la vida el cribado de la proteína", comenta al otro lado del teléfono.
"El diagnóstico es relativamente sencillo", coincide Ignacio Blanco, coordinador científico del Registro español de pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina (REDAAT) —un catálogo de casos detectados en España creado en 1993—. "Pero un hecho crítico es que el médico responsable de estas personas piense en ello, y siga las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud y de las sociedades científicas (incluidas las españolas), que recomiendan descartar el déficit de AAT, previa firma de un consentimiento informado en todos los pacientes con EPOC y con asma bronquial desarrollado durante la época adulta, los afectados por cirrosis y hepatitis crónica, vasculitis sistémica, paniculitis neutrofílica o los parientes de un caso índice [primer caso] de déficit AAT", prosigue el experto de la Fundación Española de Pulmón Respira de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR).
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Pulmones e hígado, en la diana del déficit
El déficit de AAT es, según Lourdes Lázaro, neumóloga del Hospital Universitario de Burgos, "la única causa genética de la EPOC". "Aunque no todas las personas con bajos niveles desarrollan la enfermedad, ya que también depende de factores ambientales", puntualiza. El tabaco es el principal tóxico que puede agravar la situación de los pacientes, aunque también influyen otros parámetros como los humos de las fábricas, el polvo y la contaminación del aire. Después de la entrada en vigor de la Ley Antitabaco, cuenta Pastor, "ya podemos entrar en cualquier sitio". "Antes teníamos vetada la entrada en los espacios con humo. Era inviable. También ha favorecido que haya menos consumo de cigarrillos, lo que ha ayudado tanto a fumadores activos como pasivos", prosigue el presidente de la asociación Alfa 1 España.
¿Por qué el déficit de AAT ataca con especial dureza a los pulmones? "Directamente no es una patología, sino un factor de riesgo para desarrollar enfermedades. Una vez que ocurre un proceso inflamatorio, por culpa de una infección o de tóxicos como el tabaco, el organismo responde por medio de glóbulos blancos que liberan unas enzimas llamadas proteasas. La alfa 1 antitripsina modula su acción y, si no lo hace, se puede crear una agresión, pero siempre que haya una inflamación anterior", explica Rodríguez Frías a Hipertextual. "El déficit es un aviso: si se toman medidas preventivas, es decir, si el paciente no fuma, si se vacuna y no se expone a tóxicos, no tiene por qué desarrollar otras patologías", comenta el experto de Vall d'Hebrón. "Un 90% de los fumadores frente a un 30-40% de los no fumadores que presentan los dos alelos Z desarrolla EPOC, típicamente enfisema pulmonar, en etapas precoces de la edad adulta, en torno a los 35-45 años", señala Blanco. El especialista de SEPAR también recuerda los peligros de inhalar de forma continuada "contaminantes laborales químicos y agrícolas o humo doméstico de combustión de biomasas", como sucede con la EPOC común.
El pronóstico de los afectados, según Lázaro, "depende del grado de enfermedad pulmonar obstructiva crónica que tengan cuando se diagnostique". "El tratamiento es el típico de la EPOC, se recomienda que no fumen y se usan broncodilatadores. En estos pacientes también se puede administrar la llamada terapia sustitutiva", dice la neumóloga, una opción terapéutica que consiste en poner la proteína por vía intravenosa a aquellos que lo necesiten, "para que reciban la defensa que no tienen". "Es un tratamiento muy seguro con el que no se ha descrito ningún caso de transmisión de hepatitis, VIH o priones. El objetivo principal es aumentar la concentración de AAT en el plasma y en el intersticio pulmonar, para prevenir la destrucción pulmonar y detener la progresión del enfisema", asegura Ignacio Blanco por correo. "Es lo que ha demostrado que frena la evolución de la EPOC", señala Lourdes Lázaro, "aunque en algunos casos (2,5% de los diagnosticados en España) requieren de un trasplante de pulmón".
El hígado es el otro órgano principal que puede verse afectado por el déficit de la alfa 1 antitripsina. La proteína modificada, afirma Lázaro, "tiene tendencia a agregarse en las células productoras, los hepatocitos, por lo que hay un nivel más bajo en el plasma sanguíneo. Estos agregados son tóxicos". El déficit de AAT es, de hecho, la primera causa de patología hepática en niños que necesitan un trasplante, una edad en la que estas aglomeraciones proteicas también pueden dar lugar a una hepatitis, menos frecuente. "Un 10% de los recién nacidos ZZ desarrollan una ictericia prolongada [que provoca una coloración amarilla en la piel por el aumento de la bilirrubina] y, de ellos, un 2,5% cirrosis infanto-juventil", agrega Blanco. Los problemas hepáticos también pueden verse en adultos, con un 30% que sufren cirrosis y con 2-3% de casos de cáncer en edades avanzadas, señala el experto. Unos trastornos en los que también influyen factores como la infección por los virus de la hepatitis A y B, el alcoholismo, el hígado graso y compuestos que resulten tóxicos para este órgano.
"La proteína alfa 1 antitripsina tiene múltiples funciones, como vasculares, hematológicas e inflamatorias", cuenta Rodríguez Frías a Hipertextual. Su función de "poderoso antiinflamatorio natural de amplio espectro", en palabras de Blanco, ha hecho que algunos estudios hayan relacionado el déficit de AAT con enfermedades como la artritis reumatoide, la diabetes mellitus, la esclerosis múltiple y la fibromialgia, entre otras. "Sin embargo, es posible que estas asociaciones sean más casuales que causales, ya que al modular la mayoría de las reacciones inflamatorias que ocurren en el organismo, su carencia puede ser un factor agravante de las manifestaciones de dichas patologías", explica Ignacio Blanco. Por el momento, aunque se considera que hay unos 12.000 casos de déficit grave de la alfa 1 antitripsina —la mayoría no identificados—, los expertos consultados por este medio apuntan que las cifras podrían ser mayores. En base a los estudios de prevalencia realizados, se calcula que el déficit en mayor o menor grado podría afectar a cerca de 170.000 individuos en todo el país.
De la senda de los vikingos a la búsqueda de una cura
Además de los afectados en España, algunos trabajos han sugerido que Frédéric Chopin pudo fallecer por culpa de la deficiencia de alfa-1 antitripsina. El trastorno se considera dentro de la lista de posibles culpables —junto a la tuberculosis, la cirrosis, la fibrosis quística y la más que probable pericarditis, un problema de corazón— de la muerte del virtuoso músico polaco. Sin embargo, los especialistas consultados por Hipertextual defienden que es poco probable que Chopin presentara un déficit de este tipo. Los que sí lo padecen en la actualidad, según Pastor, se enfrentan a "problemas laborales similares a los de la EPOC". Los niños con déficit AAT, continúa el presidente de Alfa 1, también "necesitan controles rutinarios, pero no en todas las Comunidades Autónomas hay centros de referencia". Además, las personas con graves patologías que requieren de la terapia sustitutiva —un 18% de los pacientes, según Lázaro—, cuentan en ocasiones con dificultades "en el acceso al tratamiento" por problemas de financiación. Pastor asegura que la terapia anual para estos pacientes, que varía en función del peso, puede rondar los 80.000 euros.
"El gran reto futuro es ampliar y simplificar el tratamiento. Se está investigando utilizar una terapia inhalada para administrar la proteína y en la posible inhibición de los agregados del hígado", explica Rodríguez Frías. El responsable de la Unidad de Patología Hepática de Vall d'Hebrón resalta la importancia de "universalizar el cribado", una prueba "muy sencilla y económica" que permitiría reducir el número de personas no diagnosticadas. Pero como sucede en otras enfermedades raras, el sueño principal es conseguir una cura. Una de las posibilidades, según Blanco, es el desarrollo de una terapia génica que pudiera abordar el verdadero origen del déficit: el cambio en el ADN. La neumóloga Lourdes Lázaro también apunta la posibilidad de probar las células madre contra el déficit de alfa 1 antitripsina. Posibilidades, en todo caso, todavía lejanas para los pacientes, repartidos de forma desigual en nuestro país.
Galicia, Asturias y Canarias son las regiones donde hay mayor incidencia del déficit de alfa 1 antitripsina. "Los casos van disminuyendo de norte a sur y de oeste a este", explica Lourdes Lázaro, que destaca la influencia que ha podido tener la endogamia en algunas zonas rurales y en las Islas Canarias. "En La Palma hay más casos alfa que en el resto del archipiélago y de Baleares", confirma Mariano Pastor a Hipertextual. Aunque existen estudios que apuntan a que la condición hereditaria puede ser la huella genética que legaron los vikingos en sus viajes, esta relación no deja de ser una hipótesis. "No está científicamente demostrada", asegura Blanco, ya que el famoso alelo Z, el que provoca los casos más graves, "se ha encontrado en sujetos de otras razas de forma ocasional, aparte de en caucasianos (blancos)". Sea o no una herencia vikinga, los científicos, los médicos y los pacientes esperan continuar navegando juntos para lograr algún día la tan ansiada cura.