La plaza del mercado aparece tan bulliciosa como siempre. Entre los puestos de zumos y comida, decenas de turistas se adueñan del corazón de Cambridge, la ciudad universitaria con mayor número de Premios Nobel. No lejos de aquí se encuentra el Departamento de Bioquímica, donde comenzó su carrera Fred Sanger. Un día como hoy hace cuarenta años, el investigador británico publicaba en Journal of Molecular Biology un artículo que cambiaría para siempre la historia de la ciencia. Nacía así la secuenciación del ADN, que ha permitido logros como el Proyecto Genoma Humano.

Al lado de la plaza se encuentra el Chronophage, el único reloj del mundo sin agujas ni manecillas. El grillo que preside la pieza del Corpus Christi College va devorando el tiempo a medida que pasan los segundos. La metáfora también puede aplicarse al trabajo de Sanger, que emprendió una carrera contra la época que le tocó vivir. Cuando el eco de las bombas de la II Guerra Mundial resonaba aún en Cambridge, el joven investigador se refugió entre las poyatas del laboratorio. Meses atrás sus padres habían fallecido por culpa del cáncer. Sanger, lejos de derrumbarse, decidió volcarse en su tesis doctoral, que completó en 1943.

Por aquel entonces, no era universalmente aceptado que las proteínas fueran compuestos químicos discretos con estructuras moleculares definidas. Esta concepción cambió gracias al trabajo de Fred Sanger, que decidió abordar la lectura química de las proteínas tras una sugerencia de su mentor. Así fue como logró la secuenciación completa de la insulina, la hormona encargada de regular la concentración de azúcar en sangre. Este descubrimiento le valió su primer Premio Nobel de Química en 1958.

Un viaje hacia tierras desconocidas

“No soy brillante académicamente”, cuentan que dijo una vez. Su modestia contrasta con el extraordinario sentido de la aventura que poseía. Él mismo definió la investigación como “un viaje hacia tierras desconocidas, donde no se busca un nuevo territorio, sino conocimiento”. Tras lograr el máximo galardón otorgado por la comunidad científica, Sanger cambió las proteínas por los ácidos nucleicos, las moléculas que escondían ‘el secreto de la vida’.Sanger logró la secuencia completa de la insulina, trabajo que le valió su primer Nobel

Cinco años antes, Francis Crick y James Watson compartían unas pintas de cerveza en The Eagle. En este mítico pub de Cambridge celebraban el descubrimiento de la doble hélice del ADN, un hallazgo que no hubiera sido posible sin el trabajo de Rosalind Franklin y Maurice Wilkins. Después de conocer la estructura de la molécula que porta nuestra información genética, era necesario descifrar el código que albergaba. Sólo un científico de letras como Sanger podía hacerlo.

Al haber sido capaz de resolver la primera secuencia de una proteína, era la persona indicada para afrontar un reto todavía más difícil: leer el ADN. Para hacerlo, abordó primero la secuenciación del ARN, la molécula biológica que sirve de puente entre los genes y las proteínas. Junto con G.G. Brownlee y B.G. Barrell, desarrolló un método basado en la hidrólisis enzimática y la posterior separación y análisis de los oligonucleótidos generados (marcados con 32P). Sin embargo, la primera técnica de secuenciación del ARN no fue la ideada por Sanger, sino una metodología publicada en 1965 para leer un ARN formado por 77 nucleótidos. La estrategia del científico británico, difundida en 1968, conseguía una mayor eficacia al ser capaz de secuenciar el ARN ribosomal de 5S, que tiene una longitud de 120 nucleótidos.

secuenciación del ADN
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Ese mismo año, los investigadores Wu y Kaiser publicaron el primer método para secuenciar el ADN. Conseguían así leer los extremos del código genético de un virus, más conocido como fago lambda. La aplicación de esta técnica, sin embargo, resultaba muy tediosa y poco eficiente, pues sólo podía leer unas decenas de residuos. Sanger, caracterizado por ser una persona muy innovadora, decidió inspirarse en la naturaleza para desarrollar una metodología eficaz con la que secuenciar el código genético. La técnica, publicada hace cuatro décadas junto con A.R. Coulson en Journal of Molecular Biology, imitaba el proceso de la replicación genética, en el que interviene una proteína conocida como ADN polimerasa.

La secuenciación del ADN, por tanto, nació un día como hoy hace cuarenta años. Pero su aplicación práctica tardó un poco más, ya que tuvimos que esperar hasta 1977 para conocer el genoma completo de un organismo, el del bacteriófago φX174, que posee 5.375 nucleótidos. La lectura de su ADN fue posible gracias a la estrategia conocida como 'plus and minus', una técnica que daría lugar posteriormente al famoso método de Sanger. Casi al mismo tiempo, Allan Maxam y Walter Gilbert desarrollaron otra herramienta de secuenciación del ADN, aunque no sería tan eficiente como la ingeniada por el investigador británico. A pesar de ello, el propio Gilbert, Sanger y Paul Berg recibieron el Premio Nobel de Química en 1980.

La lectura del código genético

Frederick Sanger se unía así a la reducida lista de científicos que han conseguido ganar el Nobel por partida doble, junto con Marie Curie, Linus Pauling y John Bardeen. Para entender la trascendencia de su trabajo, sólo hace falta comprobar que el método de Sanger sigue siendo hoy utilizado en los laboratorios para leer la información genética. Aquel modesto científico, que decidió dedicarse al mundo de las letras -primero de las proteínas, luego del ARN y finalmente del ADN-, había conseguido cambiar el rumbo de la biología gracias a su tesón y esfuerzo.

¿Qué ha cambiado desde entonces? José Luis García, del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC) de Madrid, explica que aunque "el método de Sanger y su concepto se siguen usando, ahora podemos obtener secuencias de forma más barata y en menos tiempo gracias a la nanotecnología y la robotización". Ambas tecnologías han permitido paralelizar los procesos de secuenciación de forma masiva, lo que ha permitido reducir el precio de la lectura del ADN. Hoy en día, "el coste de la secuenciación de un genoma completo puede rondar los mil euros", un precio impensable hace doce años, cuando se completó el Proyecto Genoma Humano.La secuenciación de un genoma completo ronda hoy los mil euros

En estas cuatro décadas, según Arcadi Navarro, científico de la Universitat Pompeu Fabra, "el principal cambio ha sido psicológico". Nos hemos acostumbrado a una revolución tecnológica cada dos o tres años, algo que reafirma el valor del trabajo de Sanger. Hoy en día, la secuenciación del ADN puede realizarse gracias a tecnologías como la de Illumina, Ion Torrent o PacBio, aunque en el futuro cobrarán interés las técnicas basadas en el uso de nanoporos, apunta García.

La secuenciación del ADN propuesta por Sanger conllevó al desarrollo del Proyecto Genoma Humano, que levantó grandes expectativas en torno al cuidado de la salud. Uno de los centros de referencia de esta investigación fue bautizado en honor al científico británico como Wellcome Trust Sanger Institute. El desafío de la genómica no se focaliza ahora en la lectura del ADN, sino más bien en la interpretación y manejo del big data genético. Según Navarro, "el cuello de botella se encuentra en la gestión de los datos y el análisis bioinformático". Una opinión compartida por José Luis García, quien también señala la importancia del "análisis fino de la información, conocido como consejo genético, pues requiere invertir mucho tiempo y tener un conocimiento actualizado de los avances biomédicos para poder interpretar correctamente los datos".

secuenciación del ADN
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Al recibir su primer Nobel, Sanger decía que el trabajo científico resultaba en muchas ocasiones desalentador. "A veces te preguntas al final del día, la semana o el mes qué has conseguido, y la respuesta siempre es la misma: nada nuevo". ¿Merece la pena el esfuerzo que se realiza en los experimentos que en ocasiones jamás llegan a materializarse?, se preguntaba. Cuarenta años después del nacimiento de la secuenciación del ADN, cabe plantearse si se han cumplido las expectativas generadas. Según Navarro, "en algunos casos lo han hecho incluso más allá de lo que soñamos". Hoy en día, por ejemplo, podemos luchar contra enfermedades como el cáncer de mama mediante terapias personalizadas gracias a la lectura del ADN.La investigación del ADN ha impulsado la medicina personalizada

El futuro de la biomedicina, de acuerdo a la opinión de estos científicos, pasa por el uso de plataformas móviles. "Las correlaciones de todos los parámetros bioquímicos, genéticos y medioambientales obtenidos gracias a las aplicaciones han de contribuir a los avances en investigación en salud", señala García. Además, estas plataformas son "una gran oportunidad para interesar a la población por la ciencia", como explica Navarro a Hipertextual. Su utilización masiva, sin embargo, plantea un interesante debate sobre la privacidad de los datos genéticos, ya que "en el caso de revelarlos, también difundimos los de nuestros padres y hermanos", lo que no sucede con otro tipo de información privada, apunta el investigador catalán.

Navarro también incide en la importancia de repositorios como el European Genome-Phenome Archive, una base de datos que ha convertido a Barcelona en ciudad de referencia en investigación genómica, como lo fue Cambridge en la década de los setenta. Este repositorio europeo será estratégico para la medicina de precisión y el futuro de nuestras sociedades. Un futuro al que contribuyó de manera decisiva Fred Sanger, el científico de letras que unió dos mundos aparentemente opuestos. Como resaltara en el discurso del segundo Nobel, "a través del arte y de las ciencias en su sentido más amplio, es posible hacer una contribución permanente hacia la mejora y enriquecimiento de la vida humana".