Según la Organización Mundial de la Salud, laboratorios de 45 países se encuentran ya manos a la obra para la obtención de una vacuna contra el coronavirus. El pasado 20 de abril, cinco de estas propuestas se encontraban ya en fase de evaluación clínica. Mientras tanto, alrededor de una centena siguen su curso, aún en las etapas anteriores. No se trata de una competición, pues el objetivo es el mismo para todos. No obstante, es lógico que sean muchos los grupos de investigación que se han sumado a este propósito.
Una buena vacuna debe generar inmunidad frente al SARS-CoV-2 y poder administrarse de forma segura. Pero eso no es todo. También es importante que pueda obtenerse a gran escala con facilidad y, sobre todo, reduciendo lo máximo posible los costes. Si esto no se logra, el acceso general de la población puede ser muy complicado, especialmente para los países con menos recursos, en los que el virus ha irrumpido sin reparos, ajeno a economía o estamentos sociales.
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Por eso es tan interesante la propuesta de Algenex, una empresa con sede en Pozuelo de Alarcón (Madrid), en la que obtienen proteínas con la inestimable ayuda de virus y crisálidas de mariposas.
Biofactorías de proteínas
La obtención de proteínas en el laboratorio es un proceso muy importante en el ámbito de la industria farmacéutica.
Las hay con fines terapéuticos, como la insulina, o diagnósticos, como la hCG empleada para la elaboración de los test de embarazo. Además, las proteínas pueden usarse en la elaboración de vacunas. Si bien en un inicio estas solían formularse a partir de una versión atenuada del propio patógeno que se quería prevenir, con el tiempo se encontraron otras formas más seguras. Esta nueva etapa la protagonizan las proteínas, ya que pueden usarse aquellas que desencadenan la respuesta defensiva del organismo, de modo que se genere inmunidad sin necesidad de provocar una infección.
Gracias a la biotecnología, existen muchas formas de obtener estas proteínas en el laboratorio. Es común el uso de microorganismos. Por ejemplo, la insulina empleada por los diabéticos se obtiene habitualmente a partir de bacterias E.coli. También pueden usarse organismos complejos, como cabras modificadas genéticamente para generar una proteína concreta en su leche.
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Pero, sin duda, si hay unos aliados de ayuda inestimable, cuyo uso se está extendiendo cada vez más en esta industria, esos son los insectos.
Baculovirus para transportar instrucciones
La obtención de proteínas a partir de insectos es un proceso en el que también participa activamente un virus, llamado baculovirus.
La familia baculoviridae afecta a un amplio abanico de insectos, pero resulta inofensiva para los vertebrados. Por eso, llevan mucho tiempo empleándose para introducir un gen de interés en el ADN de los insectos. Los genes encierran el “código de instrucciones” para que un organismo pueda sintetizar una proteína concreta. También sabemos que los virus tienen la capacidad de “mezclar” su ADN con el de su hospedador, por lo que puede usarse para llevar esas instrucciones hasta un organismo que normalmente no las tenga.
Desde que se descubrió esta finalidad del baculovirus, se han inoculado larvas de insecto con cepas del virus modificadas genéticamente para portar el gen necesario para codificar una proteína concreta. Esto se hacía manualmente, mientras que las larvas se movían, por lo que no era precisamente la mejor medida, si lo que se busca es obtener proteínas de una forma rápida. Sería necesario buscar una alternativa que reúna las ventajas de este procedimiento, pero solventando los errores. Eso es lo que ha logrado Algenex.
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En su caso, el insecto seleccionado para la obtención de proteínas es la oruga de la col (Trichoplusia ni), pero no lo hacen directamente sobre las larvas, sino sobre las crisálidas.
Su tecnología, bautizada como CrisBio, optimiza la fase más útil de la metamorfosis de estos insectos. “Una mariposa pone aproximadamente 1.000 huevos, de los que nacerán 1.000 larvitas”, explica a Hipertextual el director científico de Algenex, José Escribano. “De ahí pasarán a crisálida y, finalmente, de nuevo a mariposa”. El ciclo completo dura unas nueve semanas, pero no es necesario esperar todo este tiempo, ya que continuamente cuentan con insectos en diferentes fases del ciclo, para que siempre haya crisálidas. ¿Pero por qué crisálidas?
De larvas a crisálidas
“Nosotros empezamos inoculando larvas manualmente, como estaba descrito en la literatura científica”, recuerda Escribano. “Cualquier proceso manual tiene limitaciones de personal, de espacio, de repetitividad, etc. Por eso, hemos pensado en un sistema que nos permita automatizar esta tecnología".
Para ello, en los últimos tres años han desarrollado una serie de robots, que se encargan tanto de manejar los insectos como la inoculación. “Comprobamos que inoculando el baculovirus en la crisálida obteníamos la misma cantidad de proteína por unidad que si lo hiciéramos en la larva”, añade el director científico de Algenex. “Esto nos permite que un organismo duro e inerte pueda ser manejado por máquinas, al contrario de lo que ocurriría con la larva, que es dura y más difícil de manejar”.
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Otra de las razones por las que destaca esta tecnología es su seguridad. “No se usa ningún componente animal en el proceso de producción y, además, los virus que utilizamos no infectan a mamíferos”. Esto hace que, incluso en caso de generarse alguna contaminación accidental, no pueda producir enfermedades.
Crisálidas y la vacuna contra el coronavirus
Buena parte de las opciones de vacuna contra el coronavirus que se encuentran actualmente en fase de investigación están basadas en una proteína del SARS-CoV-2: la espícula. Se sabe que esta actúa como “llave” del virus, permitiendo su entrada a las células, pero también es la pieza que reconocen los anticuerpos del hospedador, antes de iniciar la respuesta inmunitaria.
Hasta ahora, la tecnología de Algenex se ha empleado en la obtención de proteínas para uso veterinario. Entre estos se encuentra una vacuna que actualmente está siendo evaluada por la Agencia Europea del Medicamento para su posible aprobación en el primer semestre de 2021. No obstante, también han participado en la elaboración de kits de diagnóstico de enfermedades humanas y planean seguir expandiéndose en este ámbito.
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“Solo hay una diferencia entre la obtención de proteínas humanas o de uso veterinario”, narra Escribano. “Las animales requieren una purificación del 60%, mientras que en las humanas debe superarse el 90%”.
Por eso, ya han comenzado un proceso de producción de proteínas para la obtención de una vacuna contra el coronavirus. El objetivo de usar esta tecnología es precisamente el de obtener el ansiado fármaco lo antes posible y con un proceso de producción fácil y barato. “En tres ciclos de cría se pueden obtener 250 millones de crisálidas. Si de cada una se pueden obtener entre 10 y 80 dosis vacunales, imagina la cantidad que se obtendrían en ese tiempo”.
Tal es la velocidad del procedimiento que en solo dos meses estos científicos ya han obtenido las proteínas para comenzar a probar sus propias vacunas. “Tenemos una batería de cuatro formulaciones vacunales, que probaremos entre junio y julio con animales y en presencia de diferentes adyuvantes”. Este concepto hace referencia a aquellas sustancias que se añaden a la vacuna para potenciar su efecto.
El futuro de la vacuna contra el coronavirus
Si todo va bien, en noviembre estos científicos podrían tener ya una propuesta de vacuna contra el coronavirus para su paso a las fases clínicas.
Teniendo en cuenta que todo empezó el 15 de marzo, se entiende que su tecnología es especialmente rápida. Su velocidad se basa tanto en el uso de máquinas para inocular las crisálidas inmóviles como en el de un casette de expresión muy eficiente. Estas son “piezas” de ADN que se añaden junto al gen de interés, de modo que se obtiene una cualidad extra, además de la síntesis de la proteína buscada. En este caso, se consigue que las células del insecto la fabriquen con una productividad hasta cuatro veces mayor de lo normal.
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Otras de las grandes ventajas del uso de crisálidas es que se generan biorreactores en función de las necesidades imperantes. “Otras empresas invierten en grandes biorreactores, cuya inversión se pierde si se para la producción”, cuenta Escribano. “Nosotros generamos biorreactores a voluntad”.
Es cierto que en su caso ese recipiente para la obtención de proteínas es la crisálida, que solo se obtiene cuando es necesario. Además, vale para cualquier proteína que se quiera obtener, solo hay que cambiar el baculovirus.
“En estos casos es importante la simplificación. Cuanto más sofisticado es el proceso, más fácil es que falle”.
En definitiva, estos científicos han aprovechado la eficiente reproducción de los insectos para un fin de lo más necesario. Por eso, sirve para recordarnos dos de las principales acciones que se deben fomentar para que una sociedad avance: mirar el medio que nos rodea y, sobre todo, invertir en ciencia.
