El sistema CRISPR-Cas9, bautizado por Jennifer Doudna como el "bisturí molecular" para editar el genoma, ha revolucionado por completo la investigación. Estas herramientas permiten modificar el ADN de una forma más precisa y eficaz. Su hallazgo fue todo un hito en biología, por el que sus descubridoras -la propia Doudna y Emmanuelle Charpentier- fueron galardonadas con el Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica el pasado año.
La importancia de CRISPR es de tal envergadura que la técnica llegó incluso a sonar para el Premio Nobel. Aunque no lo consiguió, esta tecnología genética ha mostrado ya su eficacia para frenar una enfermedad rara en modelos animales. Pero estas peculiares "tijeras moleculares" no están exentas de polémica. CRISPR vive ahora inmersa en una auténtica guerra de patentes, que ensombrece su potencial y, sobre todo, retrasa sus hipotéticas aplicaciones. Esta es la crónica de una batalla legal y científica entre la Universidad de California y el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). Una pelea jurídica en la que está en juego un mercado estimado en más de 46.000 millones de dólares.
El origen: la mina de oro biotecnológica
Corría el año 1974. Un grupo de científicos de Estados Unidos, liderado por Paul Berg, solicitó una moratoria para aplicar una tecnología destinada a revolucionar el mundo. La técnica del ADN recombinante, que posteriormente provocó el impulso de la ingeniería genética y de la biotecnología, presentaba importantes implicaciones bioéticas, según los investigadores.La tecnología del ADN recombinante provocó un considerable debate ético y social, pero también demostró la rentabilidad de la biotecnología
Tres artículos científicos publicados entre octubre de 1972 y noviembre de 1973 habían hecho estallar la polémica. En primer lugar, David A. Jackson, Robert H. Symons y Paul Berg habían logrado introducir nuevas piezas de ADN en el genoma del virus SV40. Posteriormente, Stanley Cohen y Annie Chang habían conseguido que una pieza de ADN recombinante de la bacteria Escherichia coli se "autofotocopiara" por sí misma. El último trabajo, de Stanley Cohen, Annie Chang, Herbert Boyer y Robert Helling, permitió construir plásmidos bacterianos in vitro. ¿El resultado? La comunidad científica era capaz por primera vez de "cortar y pegar" ADN, una posibilidad que anticipaba la modificación genética de organismos vivos.
Tras la publicación de estos tres artículos, el debate sobre las implicaciones éticas y sociales se disparó. Fueron los propios científicos, liderados por Paul Berg, los que propusieron la organización de la conferencia de Asilomar, un encuentro en el que se analizaron las aplicaciones de la tecnología del ADN recombinante. Pero existía una importante repercusión económica subyacente a aquella discusión.
Una **patente sobre la tecnología del ADN recombinante, solicitada por Herbert Boyer (Universidad de California) y Stanley Cohen** (Universidad de Stanford), garantizaba la "explotación en exclusiva" durante veinte años de las herramientas de modificación genética. Dicha patente fue concedida solo en Estados Unidos, dado que el sistema de propiedad industrial de este país contempla el denominado período de gracia. De este modo, la legislación norteamericana reconoce a los inventores la posibilidad de haber difundido su invención doce meses antes de la solicitud de patente. En Europa, sin embargo, esta posibilidad no existe. Aquellas personas que divulguen su invención de forma previa -mediante artículos científicos o comunicaciones a congresos, por ejemplo- no podrán patentarla. Por este motivo la tecnología del ADN recombinante fue patentada en EEUU y no en Europa.Los royalties por la explotación de la patente de California y Stanford alcanzaron los 255 millones de dólares
Con aquella patente sobre las herramientas para "cortar y pegar" el ADN, la industria biotecnológica comenzó a crecer de manera exponencial. Desde la década de los setenta a 1997, año en el que expiró la protección, la tecnología del ADN recombinante se licenció a 468 compañías. Los royalties que recibieron las citadas universidades, según algunas estimaciones, alcanzaron los 255 millones de dólares. La biotecnología demostraba así ser una auténtica mina de oro, con un mercado asociado para esta técnica de modificación genética de 35.000 millones de dólares. En países como España, la protección de invenciones como la polimerasa del virus phi29, reportó unos ingresos al CSIC de 4 millones de euros, casi el 50% de los royalties obtenidos por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Modificar el genoma no solo supuso una auténtica revolución científica, social y bioética. La explotación de la patente US 4.237.224 sobre la tecnología del ADN recombinante también demostró su rentabilidad.
La llegada de la edición genómica
Cuarenta años después del nacimiento de la ingeniería genética, Jennifer Doudna (Universidad de California) y Emmanuelle Charpentier (Instituto Max Planck) publicaron en la revista *Science un trabajo en el que demostraban el potencial del sistema CRISPR-Cas9. Pero el hallazgo de las secuencias de repeticiones de CRISPR correspondió en realidad a un investigador español, *Francis Mojica*. El científico descubrió un nuevo sistema de inmunidad adaptativa en arqueas, según publicó en la revista Molecular Microbiology en 1993. Dos décadas antes del "bombazo" de Doudna y Charpentier, el hoy profesor de la Universidad de Alicante comprendió que aquellas herramientas podrían tener aplicación en biotecnología. Aunque como él mismo reconoce a Hipertextual*, "no estaba claro que sirvieran para editar el genoma, especialmente en el caso de células humanas".El microbiólogo español Francis Mojica descubrió el sistema CRISPR-Cas9 en 1993
El sistema descubierto por el microbiólogo español fue empleado por Doudna y Charpentier para editar el genoma de organismos procariotas, los seres vivos más "simples" que existen. Menos de un año después, el grupo de Feng Zhang ampliaba el potencial de CRISPR-Cas9. Según publicaron en la revista *Science*, el "bisturí molecular" era capaz de editar el genoma en eucariotas, es decir, organismos más "complejos" que presentan su ADN "encerrado" en el núcleo de las células. Las posibilidades de modificación genética que se abrían, al igual que sucedió con la tecnología del ADN recombinante, eran infinitas. Pero también el debate bioético generado y la hipotética rentabilidad económica de la invención.
Jennifer Doudna explicaba en esta entrevista en *Hipertextual su cautela ante las implicaciones éticas que podría tener el nuevo "bisturí molecular" de edición genómica. Razones no le faltaban. En abril de 2015, científicos chinos de la Universidad Sun Yat-sen de Guangzhou *modificaron genéticamente embriones humanos** mediante la tecnología CRISPR-Cas9. Al igual que sucedió con la tecnología del ADN recombinante, el debate bioético sobre la edición genómica volvía a reavivarse. Por este motivo, Doudna y otros investigadores impulsaron la celebración de un congreso en Washington el pasado mes de diciembre, de forma similar a lo que ocurrió con la conferencia de Asilomar en los setenta.En 2012, Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier demostraron que CRISPR-Cas9 podía servir para editar el genoma
La discusión ética generada recuperaba algunos de los planteamientos de Asilomar: mantener el principio de precaución y promover el desarrollo de una tecnología calificada como "revolucionaria". Unas semanas después, tres trabajos independientes publicados en Science demostraban la utilidad de CRISPR-Cas9 para frenar la distrofia muscular de Duchenne en ratones. El grupo de Feng Zhang y George M. Church, del Instituto Broad del MIT, participaba en dos de estas investigaciones. La misma entidad que, casualmente, mantiene abierta una guerra de patentes con la Universidad de California. Y es que cuando el éxito de CRISPR-Cas9 parece más cerca que nunca, también se dispara el interés económico por esta tecnología. Un interés que mantiene inmersas a dos de las instituciones académicas más importantes del mundo en una polémica legal que parece no tener fin. Al menos de momento.
La guerra de patentes por CRISPR
El 15 de marzo de 2013, la Universidad de California (Berkeley) y la Universidad de Viena realizaron la solicitud 13/842,859 de patente para el método CRISPR-Cas9. El documento original, que contenía 152 reivindicaciones que cubrían la protección de "células no humanas", presentaba como fecha de prioridad el 25 de mayo de 2012. Los datos son especialmente relevantes para entender el conflicto jurídico desatado con el MIT. Porque en este segundo caso, el Instituto Broad pidió una segunda patente con número de solicitud 14/054,414 con fecha 15 de octubre de 2013. Por otro lado, la fecha de prioridad del documento en el que consta Feng Zhang como inventor es el 12 de diciembre de 2012. En otras palabras, la patente del MIT es posterior a la solicitud de la Universidad de California.Dos solicitudes de patentes para explotar comercialmente este "bisturí" molecular ha provocado una guerra abierta entre dos de las instituciones académicas más prestigiosas del mundo
¿Qué ocurrió entonces? El documento presentado por el equipo de Doudna y Charpentier era demasiado complejo técnicamente y no cubría todas las reivindicaciones posibles de la tecnología CRISPR-Cas9. Además, la solicitud fue tramitada por la vía normal de la Oficina de Patentes y Marcas de Estados Unidos (USPTO). Estos aspectos fueron aprovechados por el equipo de abogados del MIT, que decidió solicitar la segunda patente -cubriendo las células humanas y, por tanto, las posibles aplicaciones clínicas- mediante un procedimiento más rápido, conocido técnicamente como *Accelerated Examination Request*.
"Se la jugaron a todo o nada", admite el Dr. Lluís Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología. Y es que este procedimiento solo admite tres reivindicaciones para una única invención. La decisión que tomase la USPTO tampoco podía ser recurrida por el MIT. Pero mientras la patente de Doudna y Charpentier languidecía en la burocracia legal, la carta jugada por Zhang ganó la partida: fue aceptada el 15 de abril de 2014. El Instituto Broad del MIT, una vez que la patente fue concedida, comenzó a emitir licencias para la explotación del sistema CRISPR-Cas9.
Durante el año 2014, el equipo jurídico de la Universidad de California trató de enmendar los errores de la primera solicitud, una tarea compleja ya que también estaban involucradas diferentes entidades europeas. El 8 de enero de 2015, finalmente, las 152 reivindicaciones iniciales fueron sustituidas por 9 claims, que cubrían el uso de CRISPR-Cas9 como herramienta de edición genómica -también en células eucariotas-. A lo largo de este período de tiempo, una misteriosa tercera parte ha tratado de tumbar en los tribunales la solicitud de patente de Doudna y Charpentier. Un documento que volvería a ser modificado a posteriori en abril de 2015, con el fin de ampliar las reivindicaciones de la patente. En ese momento, los abogados de California decidieron ir a por todas: solicitar un "procedimiento de interferencia", publicado aquí por Technology Review, en relación a la invención protegida por Zhang.Parece que los propios investigadores han entrado de lleno en un debate que hasta la fecha se mantenía solo entre bufetes de abogados
La guerra entre ambas partes ya era una realidad. La comunidad científica sigue a día de hoy pendiente de que se resuelva este conflicto entre derechos de propiedad industrial. Pero en este debate surgen varias preguntas clave. ¿Era la invención de Zhang completamente nueva? ¿No se derivaba su solicitud del estado de la técnica difundido por Doudna y Charpentier? "Debemos hilar muy fino en este debate, ya que si las patentes llevan meses paralizadas es por algo", comenta Montoliu a Hipertextual. La última polémica en esta batalla ha surgido por un artículo en la revista *Cell* escrito por Eric Lander, a la sazón director del Instituto Broad del MIT. En él se repasan las contribuciones de "los héroes de CRISPR", incluido el propio Mojica. El investigador comenta a Hipertextual que se "siente muy feliz", dado que "es muy grande que te reconozcan, y más si lo hace alguien como Lander". El microbiólogo de la Universidad de Alicante prefiere no entrar en la discusión entre Berkeley y el MIT, aunque admite que quien gane finalmente tendrá "una repercusión muy grande".
Sin embargo, hay quien acusa a Lander de utilizar esta revisión para "minusvalorar" el trabajo de Doudna y Charpentier en esta guerra de patentes entre ambas instituciones. Las propias científicas, de hecho, criticaron la publicación con estos comentarios en PubMed. "No podemos creer que el artículo de Lander sea inmaculado", admite el Dr. Lluís Montoliu, quien destaca como aspecto positivo el reconocimiento al Dr. Francis Mojica de la Universidad de Alicante. Sea como fuere, parece que los propios investigadores han entrado de lleno en un debate que hasta la fecha se mantenía solo entre bufetes de abogados. No podría de entenderse de otra forma tanto el trabajo de Lander en Cell como las airadas reacciones de Jennifer Doudna y Emanuelle Charpentier. Una discusión que, incluso, va más allá de las autorías académicas de las invenciones. Diversas compañías fundadas por Zhang, Church, Doudna y Charpentier, tales como Editas Medicine, Caribou Biosciencies, Intellia Therapeutics o CRISPR Therapeutics, también pelean por los derechos de comercialización exclusiva de una tecnología tan revolucionaria como -según todos los análisis- multimillonaria. ¿Pero qué ocurrirá a partir de ahora?
Según Montoliu, la solución pasa por resolver qué entidad se adjudicará la explotación en exclusiva de CRISPR-Cas9. ¿Será la Universidad de California la que gane la carrera? ¿O por contra funcionará la estrategia del MIT, por la que están presentando cuadernos de laboratorio para demostrar que investigaban el "bisturí molecular" al mismo tiempo que Doudna y Charpentier?La nueva guerra de las biopatentes está provocando un "retraso absoluto" en las aplicaciones de CRISPR
¿Llegarán a un acuerdo ambas entidades, como ocurrió con la Universidad de Stanford y California en el caso de la tecnología del ADN recombinante, para así repartirse las regalías a partes iguales? La batalla legal y científica, lejos de solucionarse, está provocando un "retraso absoluto" en la aplicación de CRISPR-Cas9, en palabras del investigador del Centro Nacional de Biotecnología.
A nivel académico este impacto es "menor", como sostiene Montoliu, pues es posible obtener los reactivos a través de procedimientos legalmente establecidos con la firma del correspondiente "acuerdo de transferencia de material" (MTA, por sus siglas en inglés). El gran problema se centra en la industria biotecnológica ya que, según las fuentes consultadas por este medio, muchas compañías rechazan licenciar los derechos al Instituto Broad mientras no se aclare quién es el titular de la patente. "Hay empresas que, directamente, han optado por no usar la tecnología CRISPR en sus desarrollos mientras no esté clara la propiedad de la patente. Lo cual es un riesgo también", confirman. Estas palabras demuestran la guerra total que se cierne sobre la edición genómica y que podría tener un impacto muy negativo en sus múltiples e hipotéticas aplicaciones, que van más allá de la medicina. Según comenta Mojica a Hipertextual, el uso de CRISPR-Cas9 también nos podría permitir crear plantas resistentes a virus o factorías microbianas para producir alimentos que no se vean afectadas por los ataques víricos. Su empleo también generará una menor controversia social, ya que en palabras del microbiólogo alicantino, "la edición genómica no deja huellas". El gran futuro que le podría esperar a CRISPR, sin embargo, se ve ensombrecido por una nueva guerra de las biopatentes, al igual que sucedió con las patentes de BRCA1 y BRCA2. La solución para este conflicto no es sencilla, pero en juego está el progreso científico e innovador que prometía el "bisturí molecular" de CRISPR-Cas9.
