¿Podrían las máquinas pensar? Hace 65 años **Alan Turing** se atrevía a responder a esta cuestión en la revista Mind. En aquel brillante artículo, introducía el juego de la imitación para comprobar si una computadora poseía inteligencia artificial.
El descifrado de Enigma fue clave para ganar la II Guerra Mundial
Nueve años antes, Alan Turing había conseguido descifrar el código **Enigma** que usaba el ejército nazi en sus comunicaciones. La criptografía se convertía así en una de las herramientas fundamentales de los aliados para ganar la II Guerra Mundial.
Su investigación en Mind concluía con una frase impactante: «*Sólo podemos ver poco del futuro, pero lo suficiente para darnos cuenta de que hay mucho por hacer*». El considerado como padre de la supercomputación se adelantaba de nuevo a los tiempos. La temprana muerte de Alan Turing dejaba al mundo huérfano de sus ideas. La informática actual, sin embargo, hereda un reto marcado por la sombra de Turing: descifrar el código Enigma de las bacterias resistentes a antibióticos.
La microscópica máquina de cifrado
El ejército nazi utilizaba la máquina Enigma para cifrar sus comunicaciones. Romper el código fue clave para interceptar los mensajes, y anticiparse a las acciones que realizaban las tropas de Adolf Hitler. En un mundo invisible para nuestros ojos, los microorganismos también cifran sus movimientos en el ADN. Leer la información genética oculta que poseen las bacterias resistentes a antibióticos nos permitiría adivinar sus ataques.
Como ocurrió durante la II Guerra Mundial, la humanidad está a punto de librar una batalla tan mortífera como feroz. La máquina Enigma estaba formada por 26 caracteres, un clavijero interno con 6 pares de conexiones cableadas, un panel luminoso con 26 caracteres y varios rotores con 26 ranuras dentadas perimetrales con las 26 letras del alfabeto. Sus posibles configuraciones daban lugar a 150 millones de millones de millones de modos posibles.
El juego criptográfico nazi era endiablado, las posibilidades infinitas. Al igual que Enigma, el cifrado del ADN es realmente complejo. Nuestra información genética se codifica en tan sólo cuatro letras (adenina, guanina, citosina y timina), que se leen siempre de tres en tres. Cada triplete forma uno de los eslabones más sencillos de las proteínas (también conocidos como aminoácidos). Es decir, existen cuatro letras diferentes y 64 tripletes distintos. Se dice también que el código genético es degenerado, pues un mismo aminoácido puede estar determinado por más de un triplete.
La organización de la información genética es igual en todos los organismos vivos. Con una peculiaridad. Algunos genes confieren resistencia a determinados fármacos: igual que una célula cancerosa puede esquivar un tratamiento antitumoral y salir viva, las bacterias han logrado adquirir mensajes cifrados en su genoma, escapándose de las terapias convencionales. Un informe británico estima que 10 millones de personas podrían morir en 2050 por el ataque de las bacterias resistentes a antibióticos, en su mayoría infecciones hoy curables. El número de fallecimientos superaría en 1,8 millones de personas a las muertes producidas por el cáncer.
La resistencia a antibióticos podría producir más de 10 millones de muertes en 2050
Se trata de un ataque invisible, imperceptible, mortal. "Las estimaciones son realistas", explica Rafael Cantón, jefe del servicio de Microbiología Clínica del Hospital Ramón y Cajal de Madrid. "Estamos perdiendo antibióticos como las fluoroquinolonas, utilizadas contra bacterias Gram negativas". Una visión en la que también coincide el investigador José Luis Martínez del Centro Nacional de Biotecnología. "A día de hoy las conocidas como bacterias ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter) son las más preocupantes". El problema podría agravarse si microorganismos como la bacteria del cólera se vuelven resistentes.
Del uso al abuso de los antibióticos
El cifrado de los mensajes nazis era modificado a diario. En el caso de la información genética, las mutaciones o cambios ocurren al azar. Se dice, sin embargo, que los antibióticos ejercen una presión selectiva sobre las bacterias. Sólo podrán sobrevivir a los tratamientos aquellas que adquieran resistencia. En otras palabras, los medicamentos que nos han curado han permitido la eliminación de las cepas más sensibles. "Una cosa es la mutación y otra la adquisición de un gen de resistencia", explica José Luis Martínez. "Para que haya resistencia a los antibióticos, debes estar bajo selección". Algo que ha ocurrido en los últimos sesenta años, tras la introducción en la década de los cincuenta de la penicilina descubierta por Fleming.
"El uso de los antibióticos no ha aumentado necesariamente la tasa de mutación genética de las bacterias", prosigue Martínez. Sin embargo, la utilización masiva de estos fármacos sí ha provocado un efecto selector, contribuyendo al preocupante incremento de microorganismos con resistencia. "Esto podría explicar que en el sur de Europa veamos más bacterias resistentes a antibióticos que en el norte, donde han sido más restrictivos con estos tratamientos", explica Cantón, actual vicepresidente de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología. El 50% de los antibióticos se emplean en agricultura y ganadería
Ignacio López Goñi, catedrático de la Universidad de Navarra, habla del abuso inexplicable de las terapias antimicrobianas. "Se han empleado como suplemento alimenticio para estimular el crecimiento de los animales o para prevenirles enfermedades". A día de hoy, más del 50% de la producción mundial de antibióticos se destina a usos agrícolas y ganaderos. "Por eso se aíslan bacterias resistentes a antibióticos en el estiércol, en las granjas o en las aguas", relata el investigador.
La resistencia a los antibióticos es un problema difícil de erradicar. Sucede igual que en los terribles ataques nazis de la II Guerra Mundial. En aquella época, resultaba casi imposible detener las bombas que caían sobre media Europa, pero sí era factible interceptar los mensajes y adivinar sus intenciones. El desarrollo de **Colossus, por ejemplo, permitió a los aliados saber que Alemania esperaba el desembarco por el paso de Calais y no por Normandía.
Al igual que en la II Guerra Mundial, es necesario interceptar los mensajes cifrados en el genoma bacteriano*. Leer el ADN de los microorganismos que infectan a un paciente permitiría anticipar su ataque y conocer cuál sería la mejor estrategia defensiva -qué terapia elegir a la que no fuera resistente-. De nuevo, no podríamos parar las bombas infectivas, pero sí adivinar sus intenciones.
Romper el Enigma bacteriano
"Sólo una máquina puede romper esa máquina", dice Benedict Cumberbatch en su papel en The Imitation Game. La peculiar maquinaria molecular de las bacterias resistentes a antibióticos podría descifrarse con la irrupción de la tecnología next-generation sequencing* (NGS). "La secuenciación por NGS nos permitiría descender un nivel en el conocimiento de estos microorganismos", explica Cantón, "y así desvelar de manera precisa sus mecanismos de resistencia".
La progresión tecnológica de la secuenciación se ha movido más rápido que la Ley de Moore
Paulino Gómez-Puertas, científico titular del CSIC y fundador de Biomol-Informatics, spin-off del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, explica con sencillez en qué consiste esta tecnología. "Se trata de un tipo de secuenciación con mayor capacidad, en la que no lees nucleótido a nucleótido [letra a letra], sino que rompes el genoma de una sola vez, dividiendo y leyendo los pequeños fragmentos para recomponer luego las piezas del puzzle".
Hoy en día la tecnología NGS está comenzando a sustituir a la secuenciación clásica. La razón no es otra que su espectacular abaratamiento y la rapidez con la que se trabaja. "Hace un par de años secuenciar por NGS y analizar el genoma de una bacteria te costaba seis meses, actualmente lo haces en menos de una semana y con un coste de cientos de euros", dice Gómez-Puertas. Y es que la progresión tecnológica de la secuenciación se ha movido más rápido que la conocida como ley de Moore.
La secuenciación por NGS podría permitirnos obtener de forma rápida el código Enigma de cada bacteria. El cambio de mentalidad es, por tanto, radical. "La gran ventaja que tenemos ahora frente a técnicas convencionales como la PCR en tiempo real, la microscopía o los cultivos es que podemos descubrir hallazgos inesperados, como genes de resistencia que no pensábamos que pudiera tener una determinada cepa", explica este bioemprendedor.
¿Cuál sería la aplicación práctica de esta tecnología? Si un paciente llega al hospital infectado, podríamos saber rápidamente qué cepa bacteriana le ha atacado y a qué antibióticos ya es resistente. "No se trataría de una medicina personalizada en función del individuo, sino más bien del microorganismo", señala Gómez-Puertas. Mediante el proyecto Digen-1K, esta compañía española colabora con el Hospital Universitario de la Paz para aplicar la secuenciación NGS en pacientes que se encuentren en la UCI.
Otro de los organismos punteros de la investigación en España, el Instituto de Salud Carlos III, también trabaja con esta innovadora tecnología. Isabel Cuesta de la Plaza, responsable de la Unidad de Bioinformática, explica que "la secuenciación por NGS podría ayudarnos a conocer qué bacteria tiene un paciente en la sangre, si es resistente o no a los antibióticos disponibles o si se parece a la que tiene otro paciente". La irrupción de esta tecnología incluso mejorará los niveles de seguridad de los centros médicos. "Conoceremos el origen de ese microorganismo al saber si esa infección se originó dentro o fuera del hospital", prosigue Gómez-Puertas.
La secuenciación por NGS fue clave para resolver la crisis del pepino
El potencial de este tipo de secuenciación es enorme. Lo demuestra, por ejemplo, su aplicación práctica durante la crisis del pepino, cuando ayudó a dar respuesta en muy pocos días a un problema con serias dimensiones económicas. "La NGS permitió identificar el origen de la bacteria que dio lugar al brote", explica Cuesta.
La Unidad de Bioinformática del Instituto de Salud Carlos III participa actualmente en una iniciativa pionera a nivel internacional, más conocida como **Global Microbial Identifier. El objetivo de esta misión es facilitar el uso de la secuenciación masiva en el ámbito clínico, veterinario o alimentario. Según Cuesta, "este proyecto ofrecerá bases de datos únicas que permitan respuestas rápidas ante situaciones de alerta microbiológica o de vigilancia epidemiológica".
Aunque la tecnología está siendo ya implementada en algunos hospitales punteros de Estados Unidos, la secuenciación masiva aún no se utiliza de forma rutinaria en la práctica clínica. "Tal vez en tres o cuatro años podríamos ver los resultados de este tipo de secuenciación en nuestros hospitales", afirma Cantón. La computación afronta ahora el que tal vez sea su mayor reto tras el legado de Turing.** Librar una batalla a nivel microscópico, setenta años después del final de la II Guerra Mundial.
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