¿Por qué algunas personas se ven afectadas por enfermedades como la esquizofrenia, el autismo o la osteoporosis? La comunidad científica ha buscado durante años la respuesta en nuestro ADN, un desafío impulsado también por Reino Unido desde 2010. Con el lanzamiento del Proyecto 10.000 Genomas, investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute se propusieron identificar variantes genéticas poco frecuentes relacionadas con dichas enfermedades.El análisis del genoma de 10.000 individuos ha permitido identificar mutaciones que ocurren con muy poca frecuencia

La finalización del Proyecto Genoma Humano en 2003 supuso la llegada de la medicina personalizada. Una medicina capaz de determinar los factores de riesgo genéticos que contribuyen al desarrollo de determinadas patologías y de adaptar los tratamientos en función de nuestro ADN.

Doce años después, los científicos asumen que nada es tan sencillo como parecía entonces, especialmente en el caso de enfermedades complejas como la obesidad, el autismo, la osteoporosis o la esquizofrenia. Ésta es la razón por la que esta iniciativa ha analizado no el ADN de un solo individuo, sino la secuenciación de 10.000 genomas que pueda proporcionarnos mucha más información.

Identifican 24 millones de variantes genéticas raras

Con la publicación de tres artículos en Nature, el equipo de Nicole Soranzo ha sido capaz de determinar 24 millones de variantes genéticas raras (que ocurre en un <1% de la población) o poco frecuentes (1-5%) implicadas en patologías como la obesidad, el autismo, la osteoporosis o la esquizofrenia. Además, los científicos estudiaron 64 factores de riesgo en pacientes sanos, tales como la presión sanguínea o los niveles de colesterol.

Sus resultados han sido posibles gracias a la secuenciación del genoma de 3.781 individuos y del exoma (región del genoma que codifica proteína) de 5.182 personas, tanto sanas como afectadas por alguna enfermedad. Al comparar las mutaciones descubiertas con las halladas en otras grandes iniciativas como 1000 Genomes Project o Genome of the Netherlands (GoNL), los investigadores han podido caracterizar con mayor profundidad las variantes genéticas raras detrás de enfermedades muy comunes, como muestran en un primer artículo publicado en Nature.

10.000 genomas
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A día de hoy, la secuenciación completa del genoma (WGS) nos ayuda a identificar los cambios que ocurren en el ADN de un paciente, y que explicarían la aparición de una determinada patología. Sin embargo, su aplicación todavía resulta "prohibitiva" para estudiar las relaciones fenotípicas (características visibles de un individuo) en relación a variantes genéticas raras o poco frecuentes.

El estudio de enfermedades complejas requiere del análisis genómico de una muestra muy grande de pacientesÉsta es la razón por la que los investigadores se apoyan en los estudios de asociación del genoma completo (GWAS), que permiten analizar la variación genética a lo largo de todo el genoma, con el objetivo de relacionar unos cambios específicos en el ADN con la manifestación de unos rasgos observables.

La combinación de ambos tipos de estudios (WGS y GWAS) ha ayudado a identificar variantes genéticas raras o poco frecuentes relacionadas con problemas como la obesidad, el autismo, la esquizofrenia, la hipercolesterolemia familiar o el coloboma. Como explica Nicole Soranzo, "el proyecto de los 10.000 genomas ha realizado importantes contribuciones para conocer el papel de mutaciones raras o poco frecuentes en un amplio rango de enfermedades".

En ese sentido, la científica del Wellcome Trust Sanger Institute apunta que "la iniciativa de los 10.000 genomas también ha demostrado que el valor de secuenciar a unos pocos miles de individuos es más alto en el caso de enfermedades raras". Por el contrario, el estudio de "patologías o rasgos mucho más complejos requiere de muestras mucho más grandes, por lo que las conclusiones de este estudio servirán como base para futuras investigaciones".

La genética de los huesos

La importancia de la secuenciación de los 10.000 genomas, según el científico Richard Durbin, radica en "el aumento de la resolución de los descubrimientos genéticos". Sus conclusiones nos permiten acceder a un catálogo mucho más detallado de variantes genéticas, especialmente de aquellas raras o poco frecuentes, que "refinan nuestra comprensión acerca de los efectos genéticos sobre rasgos fenotípicos".

Una de las aplicaciones prácticas de este trabajo se centra en el estudio de la osteoporosis. Esta enfermedad, que afecta especialmente a mujeres mayores de 65 años, se caracteriza por provocar una menor densidad ósea, lo que hace que los huesos sean más frágiles y, por tanto, tiendan a fracturarse más. Gracias al proyecto británico de los 10.000 genomas, los investigadores han podido identificar una variante genética poco frecuente asociada con este trastorno.

10.000 genomas
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La mutación se localiza en una región no codificante cerca de un gen conocido como EN1. Este cambio en el ADN, a pesar de su baja frecuencia, presenta unos efectos sobre la densidad mineral ósea cuatro veces superiores a los observados en otras variaciones genéticas, según los resultados publicados en Nature. De esta forma, el estudio genómico de una gran cantidad de individuos ayuda a desentrañar mutaciones que a pesar de suceder en raras ocasiones pueden jugar un papel importante en el desarrollo de determinadas enfermedades.

El último artículo, publicado en Nature Communications, ha servido para crear un panel de referencia con los datos obtenidos de la secuenciación del ADN de 3.781 participantes. El análisis de estos 10.000 genomas, según los científicos, mejora nuestro conocimiento sobre la "arquitectura genética" que da lugar a determinados rasgos o que actúan como factores de riesgo en la aparición de enfermedades como la obesidad, la osteoporosis o el autismo.