Las herramientas para editar el genoma, entre las que se incluye el famoso sistema de CRISPR-Cas, han abierto nuevas esperanzas para tratar las enfermedades hereditarias. El objetivo es atacar en un futuro el origen mismo de las patologías, tratando de corregir de forma rápida, precisa y eficaz los posibles defectos genéticos mediante una técnica que ha sido descrita como el bisturí molecular.
Un equipo de la Universidad de Harvard y del MIT, dirigido por Feng Zhang, ha conseguido diseñar una nueva versión de CRISPR-Cas que supone un salto cualitativo en biotecnología. La técnica, según muestran en la revista Science, logra introducir mutaciones sin necesidad de cambiar el ADN. El avance supone la creación de una nueva herramienta, CRISPR-Cas13, capaz de editar el ácido ribonucleico o ARN, la molécula que se construye a partir de las secuencias genéticas de nuestro ADN para dar lugar posteriormente a las proteínas.
Nueva herramienta de edición genómica
La mayor parte de organismos vivos, con la excepción de algunos virus, portan en el ADN las instrucciones genéticas, que deben ser transcritas a un segundo tipo de mensajero, el ARN, cuya información servirá de base luego para la síntesis de proteínas. Este esquema simplificado, aunque la realidad sea más compleja, ha llevado a los científicos a postular desde hace años el desarrollo de diversos tipos de terapias génicas. La idea es sencilla: si el genoma contiene algún tipo de error que pueda dar lugar a proteínas defectuosas implicadas en la aparición de enfermedades, ¿por qué no corregir esos defectos desde el origen y así tratar las patologías?
La llegada de la edición genómica, un método más eficaz, preciso y rápido que la ingeniería genética convencional, nos ha permitido soñar con lograr tratamientos que corrijan los defectos o mutaciones en el ADN. Sin embargo, el programa diseñado por el grupo de Feng Zhang, uno de los investigadores pioneros de CRISPR-Cas, consiste en editar el ARN, es decir, el segundo nivel en el flujo de la información genética, para así repescar las secuencias defectuosas y dar lugar a proteínas funcionales. Según publican en la revista Science, el equipo de la Universidad de Harvard y del MIT ha conseguido una nueva proteína (Cas13), que actúa como bisturí molecular, de un sistema CRISPR de tipo VI, capaz de dirigir el corte e inactivar de manera específica un ARN.
El nuevo sistema, al que los investigadores han bautizado como REPAIR (RNA Editing for Programmable A to I Replacement), puede ser utilizado para modificar directamente las secuencias de ARN que contienen mutaciones patogénicas, evitando tener que modificar el ADN. El trabajo de Feng Zhang ha permitido optimizar esta herramienta para que presente además una elevada especificidad y sea miniaturizada al máximo, con el fin de facilitar su encapsulamiento en partículas víricas.
"REPAIR es una plataforma prometedora para editar el ARN con una amplia aplicabilidad en investigación, medicina y biotecnología", defienden los autores en Science. A juicio de Zhang, "la capacidad de corregir mutaciones causantes de enfermedades es uno de los objetivos principales de la edición genómica". Aunque hasta ahora la ciencia ha logrado desactivar genes, la recuperación de la función de proteínas perdidas "es mucho más desafiante". La novedosa herramienta para editar el ARN, según Zhang, "abre más potenciales oportunidades para restaurar su función y tratar muchas patologías, en casi cualquier tipo de célula".
Posible impacto en terapias
"Al ser una variación en el ARN, el cambio se expresa y manifiesta mientras haya ese ARN, pero no queda registrado en el ADN, por lo tanto no se modifica el genoma. Esto debería permitir cambios más versátiles, flexibles y, sobre todo, transitorios, que pudieran corregir o instaurar mutaciones a voluntad, sin temor a que las modificaciones afectaran al genoma", explica Lluís Montoliu, experto en edición genómica del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), que no ha participado en esta investigación. La primera versión que el equipo de Zhang logró "no es lo suficientemente limpia y específica", en opinión de Montoliu, pero la segunda herramienta que consiguieron era "más eficaz y segura", por lo que podría tener "impacto en terapia".
El nuevo sistema REPAIR se basa en la proteína Cas13b, asociada directamente con otra molécula, Cas13a, que los científicos de Harvard y del MIT describieron el pasado verano como tecnología Sherlock para diagnóstico médico. "La inactivan, para que no corte, y la unen a otra proteína, una adenosina deaminasa, capaz de convertir [una letra] A en una I (inosina, que se trata como si fuese una G). Es decir, es una proteína que permite cambiar una A por una G en un ARN de forma específica", comenta Montoliu a Hipertextual.
La herramienta para editar el genoma modifica letras individuales del ARN, una característica que podría ayudar a corregir mutaciones relacionadas con la distrofia muscular de Duchenne, la enfermedad de Parkinson o la epilepsia focal. Su potencial, no obstante, se ha probado únicamente en células humanas, por lo que aún estamos lejos de cualquier aplicación clínica, ya que antes debería demostrar su seguridad y eficacia en modelos animales y posteriormente en seres humanos.
De forma paralela a la publicación de este trabajo en Science, un grupo de científicos chinos han difundido en Nature un segundo estudio que mejora los actuales sistemas de CRISPR-Cas. En este caso, los investigadores han conseguido un nuevo bisturí molecular, basado una proteína Cas9 inactiva, que provoca cambios irreversibles en el ADN de la letra A la I. Según sus resultados, la modificación en el genoma no requiere el corte del ADN de una forma más sutil y específica, lo que genera a priori menos alteraciones en otros lugares del genoma. "Esto permite modificar de forma específica células que no se dividen, como las neuronas, en las que el sistema de reparación dirigido por homología esta mayormente inactivo", dice Montoliu.
El especialista del CNB-CSIC describe ambas investigaciones como "mejoras tecnológicas", que suponen "aplicaciones adicionales de las herramientas CRISPR-Cas a través de nuevas variantes". A su juicio, el trabajo de Zhang es más llamativo al demostrar que es posible modificar el ARN sin cambiar el ADN, lo que "abre la puerta a cambios transitorios, no definitivos, que permitan corregir un ARN sin editar el gen del cual deriva". Por el contrario, el estudio presentado por el grupo de Liu "completa las herramientas existentes con nuevas proteínas quiméricas que producen nuevas transiciones entre nucleótidos, entre las bases del ADN". Dos avances importantes para la investigación biotecnológica, todavía lejos de posibles aplicaciones biomédicas, pero que siguen demostrando el interés científico en la edición genómica.